威罗菲尼

威罗菲尼(vemurafenib)又译维罗非尼,其在2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤;在2012年2月20日欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。携带BRAF V600E突变的发生转移的黑色素瘤病人,经威罗菲尼(vemurafenib)治疗显示了明显有意义的总体生存率,无疾病进展生存率,治疗缓解率的改善和提高。


【生产商】罗氏(Roche)

【商品名】Zelboraf

【中文名】威罗菲尼 / 维罗非尼

【通用名】vemurafenib

【规格】240 mg


【适应证和用途】

威罗菲尼(vemurafenib)是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。

使用限制:有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用 威罗菲尼(vemurafenib)。


【剂量和给药方法】

(1)推荐剂量:960 mg口服。

(2)接近12小时间隔给予威罗菲尼(vemurafenib)有或无进餐。

(3)应用一杯水完整吞服威罗菲尼(vemurafenib)。不应咀嚼或压碎威罗菲尼(vemurafenib)。

(4)症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量,中断治疗,或终止威罗菲尼(vemurafenib)治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480 mg。


【警告和注意事项】

(1)24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。

(2)治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应,包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。

(3)曾报道严重皮肤学反应,包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。

(4)曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天,治疗头3个月期间每3个月,其后每3个月,或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms,短暂中断ZELBORAF,校正电解质异常,和控制对QT延长风险因子。

(5)可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月,或当临床指示时监视肝酶和胆红素。

(6)曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。

(7)曾报道严重眼科反应,包括葡萄膜炎,虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。

(8)曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理,和继续治疗无剂量调整。如上所述,进行皮肤学监视。

(9)妊娠:可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险.

(10)为了选择适于ZELBORAF治疗患者,用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。


【不良反应】

最常见不良反应(≥ 30%)是关节痛,皮疹,脱发,疲乏,光敏反应,恶心,瘙痒和皮肤乳头状瘤。


【药物相互作用】

(1)CYP药物:建议不要的同时使用ZELBORAF与被CYP3A4,CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。如不能避免共同给药,谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2或CYP2D6底物药物的剂量。

(2)ZELBORAF可能增加同时给药华法林[warfarin]暴露。当ZELBORAF与华法林同时使用时谨慎对待和考虑另外INR监视。


【特殊人群中使用】

哺乳母亲:当接受威罗菲尼(vemurafenib)F时终止哺乳


  临床研究证实Vemurafenib 治疗黑色素瘤安全有效

一、临床研究要点

(1)转移性黑色素瘤的预后很差,化疗的治疗作用有限, 联合应用细胞生长抑制药物和细胞因子并不会改善患者的生存期;

(2)RAS-RAF-MEK-ERK MAPK 旁路是驱动细胞转变为恶性黑色素瘤细胞的主要动力,因此患者可从 BRAF 抑制治疗中得到的获益;

(3)在黑色素瘤患者中,无论其存在的是最常见的 BRAFV600E 突变还是最少见的 BRAFV600K 突变,应用 vemurafenib 针对 BRAF 进行抑制都能显著改善上述患者群体中的生存期。

在 BRIM-3 研究中,已经证实在晚期 BRAFV600 突变阳性的黑色素瘤患者中,与达卡巴嗪治疗相比,采用 vemurafenib 治疗能降低死亡和病情进展的发生风险。在本研究中,来自于澳大利亚 Peter MacCallum 肿瘤中心的 Grant A McArthur 等发表了在 BRAFV600E 和 BRAFV600K 亚组患者中扩大随访结果。本文发表在 Lancet Oncol 2 月的在线期刊上。

威罗菲尼临床研究对象

本研究所纳入的受试者为年龄在 18 岁及以上、既往没有接受过治疗的转移性黑色素瘤患者,其肿瘤组织存在 BRAFV600 突变。并且这些患者的生存预期至少为 3 个月,东部肿瘤组织协作一般状态分级为 0 或 1,以及其血液系统、肝功能和肾功能正常。

威罗菲尼临床研究方案

研究者采用中央交互式语音应答系统将符合上述条件的受试者随机分为 2 组,一组接受 vemruafenib 960mg 每日两次口服,另一组的治疗方案为达卡巴嗪按照 1000mg/m2 体表面积每 3 周静脉用药一次。

威罗菲尼临床研究结果

本研究的协同终点是总体生存率和无进展生存率,研究者采用意向治疗分析法进行分析。研究者同时进行了敏感性分析。本研究在 ClinicalTrials.gov 注册,注册号为 NCT01006980。

在 2010 年 1 月 4 日至 2010 年 12 月 16 日期间,研究者从分布于 12 个国家的 104 个研究分中心内纳入了 675 名符合入组要求的受试者。其中 337 人接受 vemurafenib 治疗,另有 338 人接受达卡巴嗪治疗。在 vemurafenib 组的中位随访时间为 12.5 月,在达卡巴嗪组的中位随访时间为 9.5 月。在 338 名患者中有 83 人(25%)最初接受的是达卡巴嗪治疗,之后转位接受 vemurafenib 治疗。

与达卡巴嗪组的患者相比,vemurafenib 组的患者的中位总体生存期显著增加,前者为 9.7 月,后者为 13.6 月,HR 为 0.70,两组差异具有显著统计学意义;而中位无进展生存期在达卡巴嗪组为 1.6 月,在 vemurafenib 组为 6.9 月,HR 为 0.38,两组差异同样具有显著统计学意义。

在 BRAFV600E 的 598 名患者中(91%),中位总体生存期在 vemurafenib 组为 13.3 月,而在达卡巴嗪组为 10.0 月,HR 为 0.75,两组差异具有显著统计学意义;而中位无进展生存期在 vemurafenib 组为 6.9 月,在达卡巴嗪组为 1.6 月,HR 为 0.39,差异具有显著统计学意义。

在 BRAFV600K 的 57 名患者中(9%),中位总体生存期在 vemurafenib 组为 14.5 月,而在达卡巴嗪组为 7.6 月,HR 为 0.43,两组差异不具有显著统计学意义;而中位无进展生存期在 vemurafenib 组为 5.9 月,在达卡巴嗪组为 1.7 月,HR 为 0.30,差异具有显著统计学意义。

威罗菲尼不良反应

在 vemurafenib 组中,最常见的 3-4 级不良反应事件为皮肤鳞状细胞癌(19%)和角化棘皮瘤(10%)、皮疹(9%)和肝功能异常(11%);在达卡巴嗪组中则为中性粒细胞减少(9%)。在 vemurafenib 组中的 8 名患者(2%)和达卡巴嗪组中的 7 名患者(2%)出现了 5 级不良反应事件。

本研究结果指出,在黑色素瘤患者中,无论其存在的是最常见的 BRAFV600E 突变还是最少见的 BRAFV600K 突变,应用 vemurafenib 针对 BRAF 进行抑制都能显著改善上述患者群体中的生存期。

二、临床研究背景

在美国,据估计在 2013 年有超过 76000 人被诊断为黑色素瘤。其中,绝大多数在诊断时病情处于局限期,其 5 年总体生存率为 91.2%。然而,转移性黑色素瘤的预后很差,其 5 年生存率在局限性病变患者中为 61.7%,而在远处转移期患者中仅为 15.2%。

在转移性黑色素瘤患者中化疗的治疗作用有限,仅有 6.3%-12.1% 的患者对化疗存在治疗反应,在应用达卡巴嗪治疗的 3 期临床研究中中位总体生存期为 5.6 月至 9.7 月。联合应用细胞生长抑制药物和细胞因子并不会改善患者的生存期。

大剂量的白介素 2 能在一些患者中诱导完全缓解,这正是其获批用于转移性黑色素瘤患者治疗的基础,但是目前并不存在生物因子能够预测哪些患者可能对治疗存在反应。

在 2011 年,CTLA-4 抗体 ipilimumab 被批准用于所有晚期黑色素瘤患者的治疗,而 BRAF 抑制剂 vemurafenib 被批准用于存在 BRAF 突变的患者的治疗,最近 MEK 抑制剂 trametinib 也被批准用于晚期黑色素瘤患者的治疗。从 BRAF 抑制治疗中得到的获益与 RAS-RAF-MEK-ERK MAPK 旁路激活相关,该旁路是驱动细胞转变为恶性黑色素瘤细胞的主要动力。

在黑色素瘤患者中,BRAF 密码子 600 突变的发生率从 40% 至 60%。在黑色素瘤中最常见的突变为 BRAFV600E 和 BRAFV600K,前者约占 80%,后者约为 5% 至 30%,其他类型的突变较为罕见。在一个针对 vemurafenib 的 2 期临床研究中,8% 的患者具有 BRAFV600K 突变黑色素瘤,在一个针对 dabrafenib 的 2 期临床研究中,所纳入的患者为具有脑转移的转移性黑色素瘤,其中 19% 具有 BRAFV600K 突变。

采用不同的突变检测方法,对 BRAFV600K 突变的检出能力也各不相同。Cobas BRAF V600 突变测试是被美国 FDA 批准的检测方式,虽然能特异性的检出 BRAFV600E 突变是否存在,但是其也能检出 70% 左右的 BRAFV600K 突变。与 BRAFV600E 突变不同,BRAFV600K 突变的发生率随年龄增加而增大。BRAFV600K 突变阳性的黑色素瘤与累积性阳光诱导的损伤相关,这可以解释为何在不同地域(紫外线暴露程度不同)所进行的研究中 BRAFV600K 突变的发生率各不相同。

在一个纳入了 80 名 BRAF 突变肿瘤的回顾性分析中,有 56 人为黑色素瘤,这提示在转移性黑色素瘤中 BRAFV600K 突变者发生脑转移和肺转移的概率增加,并且与其他类型的 BRAF 突变相比,确诊至出现转移和死亡的间隔时间更短。

BRIM-3 是一个随机 3 期临床研究,该研究比较了 vemurafenib 和达卡巴嗪对不能经手术切除的、既往没有接受过治疗的 IIIc 或 IV 期的 BRAFV600 突变的黑色素瘤庁。在初始阶段,对共同终点事件(总体生存期和无进展生存期)的分析指出,与接受达达卡巴嗪治疗的患者相比,采用 vemurafenib 治疗能显著降低患者死亡或病情进展的风险。

在不同的亚组患者中,研究者也观察到与达卡巴嗪相比,vemurafenib 所带来的治疗获益,包括那些疾病分期处于 IIIc 或 IV 期的患者,并且所获得的治疗获益于患者乳酸脱氢酶浓度无关。在本文中,在对整个患者群体增加的随访时间之后,研究者更新了 BRIM-3 研究中与安全性和有效性相关的数据,同时研究者也分析了在 BRAFV600E 和 BRAFV600K 突变阳性的患者中,与达卡巴嗪治疗相比,使用 vemurafenib 治疗的有效性和安全性结果。

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