艾曲波帕(Eltrombopag)中文说明书

艾曲波帕(Eltrombopag)不仅可促使巨核细胞的增殖、分化,促进血小板的生成,还有促进骨髓造血干细胞的增殖和分化,从而改善造血功能的作用,于2014年被美国FDA批准用于治疗经免疫抑制疗法无效的重型再生障碍性贫血患者。

艾曲波帕是首个用于慢性ITP患者以升高血小板数特效药

艾曲波帕(eltrombopag)已获美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)的一致“可获准”推荐,用于短期治疗那些先前曾接受过治疗的ITP患者,尽管FDA还有些许保留意见。在芝加哥举行的2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会议上,本品获得了ODAC成员16∶0的赞成票,因为最新的临床数据已表明本品短期用于ITP具有良好的风险-疗效比。但他们也表示,希望在本品获准上市前,出台一项适宜的强效风险处置方案。若本品获准上市,它将成为用于慢性ITP患者以升高血小板数的首个短期口服治疗药。

艾曲波帕不可长期服用

美国FDA的主要关注点是,一旦本品获准短期使用,势必导致本品非适应证的长期使用,因为ITP为一种慢性疾病,而在本品的若干项短期临床试验中已暴露出安全性问题,包括停药后的出血风险和肝毒性,且来自无对照的长期EXTEND试验的中期临床数据也显示本品可能导致骨髓纤维化。

GSK公司则声称,本品停药后虽会重现血小板减少,但并未伴有临床意义的出血增加,而出现的肝胆实验室检查指标异常也一般较轻且可逆。

 艾曲波帕(Eltrombopag)中文说明书

【适应症】

(1)艾曲波帕(Eltrombopag)是一种蛋白质的人造形式,能够增加人体血小板(血液凝固细胞)的生成。艾曲波帕可以通过增加血液中的血小板来降低出血风险。

(2)艾曲波帕用于预防慢性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)患者的出血事件,这是由血液中缺乏血小板引起的出血状况。该药用于1岁以上的成人和儿童,其他药物未经成功试用。

(3)艾曲波帕还用于预防用干扰素(如Intron A,Infergen,Pegasys,PegIntron,Rebetron,Redipen或Sylatron)治疗的慢性丙型肝炎成人的出血。

(4)在其他药物尝试失败后,Eltrombopag也被用于治疗成人严重的再生障碍性贫血。

【生产企业】瑞士诺华Novartis

【规格】50mg/片×14片/盒;25mg/片×14片/盒

【用法与用量】

(1)建议的初始剂量为每天一次,每次50mg;

(2)对中度或严重肝功能不全患者,建议的初始课题为每天一次,每次25mg;

(3)均需饭前服用(饭前1小时或饭后2小时)。

【注意事项】

(1)艾曲波帕(Eltrombopag)和其它药物、食物或多价阳离子(如,铁、钙、铝、镁、硒,和锌)添加剂间允许间隔4小时。

(2)为减低出血风险调整每天剂量至达到和维持血小板计数≥50 × 109/L。

(3)每天最大剂量建议不超过75 mg。

(4)如最大剂量后4周血小板计数不增加中断艾曲波帕(Eltrombopag);

(5)重要肝功能检验异常或血小板计数反应过量也中断艾曲波帕(Eltrombopag)。

【不良反应】

最常见不良反应发生大于接受艾曲波帕(Eltrombopag)例患者和相比安慰剂艾曲波帕(Eltrombopag)发生率较高)是: 恶心、呕吐、月经过多、肌肉痛、感觉异常、白内障、消化不良、瘀斑、血小板减少、ALT/AST增加和结膜出血。

【禁忌】

无。

【孕妇及哺乳】

一、孕妇用药

(1)妊娠:可能引起胎儿伤害。纳入妊娠患者在REVOLADE妊娠注册。

(2)哺乳母亲:应作出决策中断REVOLADE或哺乳,考虑REVOLADE对母亲的重要性。

【儿童用药】

尚无儿童使用本品的临床有效依据。

【药品相互作用】

(1)艾曲波帕(Eltrombopag)是OATP1B1转运蛋白的抑制剂。紧密监查患者过量暴露于OATP1B1底物(如,罗苏伐他汀(rosuvastatin))药物征象和症状并考虑减低这些药物的剂量。

(2)多价阳离子(如、铁、钙、铝、镁、硒、和锌)显著减低艾曲波帕(Eltrombopag)的吸收;

(3)必须不在任何含多价阳离子药物如抗酸药、乳制品、和矿物补充剂4小时内服用艾曲波帕(Eltrombopag)。

【临床研究】

(1)艾曲波帕(Eltrombopag)薄膜衣片(eltrombopag)可以促血小板生成,对于基线血小板在20×109/L~70×109/L的患者应用艾曲波帕薄膜衣片,可以成功治疗至12周。 严重血小板下降者可输入血小板。是一种新的口服血小板受体激动剂。

(2)防止血小板被破坏一直是治疗ITP患者的主要方法。像艾曲波帕临床研究的新进展显示,增加血小板的产生来治疗此种疾病也起着重要作用。

(3)对慢性ITP患者随机临床研究的大量数据支持了本品的新药申请获准。此适应证是基于2项关键的短期治疗和1项正在进行长期治疗ITP患者的临床研究数据。

(4)艾曲波帕(Eltrombopag)还正在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤相关的血小板减少症的研究。

关于艾曲波帕(Eltrombopag)的资料

、美国FDA批准的首个治疗血小板减少性紫癜药物

(1)艾曲波帕是首个FDA获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂,用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。

(2)艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂,临床前和临床研究显示刺激艾曲波帕可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。

(3)对慢性特发性血小板减少性紫癜患者随机临床研究的大量数据支持了艾曲波帕的新药申请获准。此适应证是基于2项关键的短期治疗和1项正在进行长期治疗ITP患者的临床研究数据。防止血小板被破坏一直是治疗ITP患者的主要方法。艾曲波帕临床研究的新进展显示,增加血小板的产生来治疗此种疾病也起着重要作用。

慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)是什么?

慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病,由致血小板减少的一种自身免疫反应引起,其特征是血小板数降低,其患者面临出血高风险,往往导致患者小血管出血,症状为淤青、鼻出血和牙龈出血,严重者可出现致命性胃肠道和脑内出血。据统计,在美国,确诊为慢性ITP的患者达20万之多。

慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)目前治疗的局限性

目前治疗ITP的主要手段是使用免疫抑制类药物,如皮质类固醇、静注免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白和Genentech公司产品利妥昔单抗(Rituxan),而对严重衰竭性病人的最后一着则是行脾切除术。其中大多数治疗药物未曾经历随机安慰剂对照临床试验的考察,虽对不同患者群均有效,但同时也会产生严重毒副作用,其作用机制是阻止血小板破坏,而非促进血小板产生。

、艾曲波帕如何治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP) 

由葛兰素史克(GSK)公司(目前已经出售给瑞士诺华公司)开发的小分子血小板生成素受体激动剂艾曲波帕eltrombopag( Promacta/Revolade)则为一种治疗慢性ITP的口服新药,其作用机制与Amgen公司开发的同类产品romiplostim(即Nplate,已在欧美、澳大利亚和加拿大报批) 相似, 即促进血小板产生, 但eltrombopag是通过结合于血小板生成素受体跨膜区及刺激巨核细胞(一种骨髓细胞,可产生血小板)增殖和分化而发挥作用,为每日1次口服产品;后者却是一种血小板生成刺激型Fc肽融合蛋白,靶向血小板生成素受体的天然结合域,通过激活补体而起作用,为1周1次皮下注射用产品。血小板生成素受体为骨髓细胞的生长和成熟所必需,对血小板数的增加起着极为重要的作用。一般认为,血小板数低于5万/μL时具出血高风险(正常的血小板数应为15万/μL~40万/μL)。

值得关注的艾曲波帕两个临床试验

英国葛兰素史克(GSK)公司曾于2007年在美国佐治亚州亚特兰大举行的美国血液学会会议上报告了EXTEND试验的初步阳性结果,该项试验为一Ⅲ期延长期临床试验,旨在评价eltrombopag长期使用的安全性和有效性。94名受试的ITP患者中有61人治疗前的血小板数低于3万/μL;受试者的中值治疗期为151 d,最长治疗期为333 d;开始剂量为50 mg/d, 3周后可增至75mg/d,直至疗效降低。

结果发现,血小板数低于3万/μL的受试者经本品治疗后,有73%的人血小板数达5 万/μL 或以上,其血小板数中值达14. 35万/μL;本品耐受性良好,常见不良反应仍为头痛, 13%的受试者出现一种严重不良反应。

目前, 英国葛兰素史克(GSK)公司还在开发艾曲波帕(eltrombopag)用于治疗化疗所致血小板减少症和丙型肝炎感染,且已进入临床研究阶段。不过,于2006年进行的本品用于化疗所致血小板减少症的一项Ⅱ期临床试验其结果未达到主要终点指标的预期。而本品用于74名丙型肝炎患者的一项Ⅱ期临床试验结果则达到了其主要终点指标的预期,即4周后本品30、50和75mg剂量组中分别有75%、79%和95%的受试者血小板数增加至10万/μL或以上,安慰剂组中则无一人达此疗效(P < 0. 001)。旨在评价本品促进血小板数升高以致丙型肝炎患者产生持久性病毒学反应能力的两项Ⅲ期临床试验———ENABLE1 和ENABLE2 正在进行中。接受丙型肝炎治疗的患者往往会因多种因素导致出现血小板减少,其中包括产生血小板生成素的肝细胞受损、干扰素或丙型肝炎病毒所致骨髓抑制、血小板自身免疫性破坏增加及肝硬化致病情恶化,而血小板数的降低又会影响有效剂量的抗病毒疗法治疗,甚至不得不完全中止治疗。

艾曲波帕的上市情况

目前,艾曲波帕(eltrombopag)已经在超过100个国家内获得批准,用于治疗患有慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)但又对其他治疗反应不足或产生抵抗性的成年患者的血小板减少症;同时,在超过45个国家中,该药物还被批准用于伴有丙型肝炎的患者的治疗,以帮助他们建立和维持干扰素治疗体系。

艾曲波帕的临床试验数据

(1)在一项为期6 周的安慰剂对照Ⅲ期临床试验中,144名先前曾至少接受过一种疗法治疗(约75%和40%接受过糖皮质类固醇和脾切除术治疗, 51%接受过3种或以上疗法治疗)、血小板数低于3万/μL的ITP患者分别接受艾曲波帕(eltrombopag)50 ~75mg/d和安慰剂治疗,且依据WHO划分的出血等级,即按出血严重程度从0 级(无出血)到4级(衰竭性失血),对受试者每周进行评价。结果显示,本品组和安慰剂组中分别有59%和16%的受试者达到主要终点指标的预期,即6周后血小板数等于或超过5万/μL;本品组的出血事件发生率明显低于安慰剂组,两组的临床显著出血(2 ~4 级)发生率分别为16%和36% ( P = 01029) ;两组常见不良反应为头痛、恶心、鼻咽炎和腹泻,其中头痛发生率相似。

(2)另一项涉及血小板数低于3 万/μL 的118名ITP患者、为期6周的安慰剂对照Ⅱ期临床试验也显示,本品30、50和75mg剂量组中分别有28%、70%和81%的受试者达到同上的主要终点指标预期,而安慰剂组的此疗效率仅为11%( P < 0. 001) ;本品3个剂量组和安慰剂组中分别有14%、37%、50%和4%的受试者血样中血小板数超过20万/μL。

上述两项试验数据已被包含于GSK公司在美国递交的本品新药申请(NDA)中,此NDA仅涉及本品短期用于ITP。该公司期待于2009年申报支持本品长期使用的试验数据,其中将包括目前还在进行中的长期开标记EXTEND临床试验结果以及涉及189名患者、为期6个月的RA ISE临床实验和涉及50名患者、旨在考察重复短期使用本品疗效的开标记REPEAT试验的数据。


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