吡仑帕奈

吡仑帕奈(perampanel,商标:Fycompa)适用于在有癫痫年龄12岁和以上患者中作为辅助治疗为有或无继发性全身性癫痫部分性癫痫发作的治疗,其是个非竞争性AMPA谷氨酸盐受体拮抗剂,美国FDA于2012年批准上市。


生产企业美国Eisai公司

规格2 mg×28片;4 mg×28片;6 mg×28片;8 mg×28片;10 mg×28片。

分子式C23H15N3O • 3/4H2O

分子量362.90


美国FDA对吡仑帕奈(perampanel)用药的黑框警告


适应症和用途

吡仑帕奈(perampanel,商标:Fycompa)一个非竞争性AMPA谷氨酸盐受体拮抗剂,适用于在有癫痫年龄12岁和以上患者中作为辅助治疗为有或无继发性全身性癫痫部分性癫痫发作的治疗。


用法用量

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禁忌症

无。


不良反应

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【警告及注意事项】

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 【药物相互作用】

避孕药

剂量12 mg/day吡仑帕奈(perampanel)与避孕药同时使用时减低左炔诺孕酮[levonorgestrel]暴露约40%。吡仑帕奈(perampanel)与口服或植入含左炔诺孕酮避孕药使用可能使避孕药疗效较低。建议另外非激素型避孕。

细胞色素P450(CYP)诱导剂

已知CYP酶诱导剂与吡仑帕奈(perampanel)的同时使用包括卡马西平,苯妥英,或奥卡西平减低perampanel的血浆水平约50~67%。存在酶-诱导抗癫痫药物时吡仑帕奈(perampanel)应被增加。当这些酶-诱导抗癫痫药物被引入患者的治疗方案或从方案撤销时,应严密监视患者临床反应和耐受性。可能需要调整吡仑帕奈(perampanel)剂量。但是,如上所述, 对同时治疗患者中见到治疗效应减低,不受使用较高剂量(8 mg至12 mg)影响。

应避免吡仑帕奈(perampanel)与其他强CYP3A诱导剂(如,利福平,圣约翰草)的同时使用。

酒精和其他 CNS抗抑郁药

吡仑帕奈(perampanel)和CNS抗抑郁药包括酒精同时使用may增加CNS抑郁。在健康受试者中一项药效动力学相互作用研究发现吡仑帕奈(perampanel)对复杂工作的影响例如驾驶能力是与酒精损伤效应相加或超过-相加作用。吡仑帕奈(perampanel) 12 mg/day多次给药也增强酒精干扰警觉性和戒心作用,和愤怒,混乱,和抑郁增加的水平。当FYCOMPA与其他CNS抗抑郁药联用时也可见这些效应。当吡仑帕奈(perampanel)与这些药物给予时也应小心。与CNS抗抑郁药同时使用(如苯二氮卓类,麻醉药,巴比妥类,镇静作用的抗组胺类)患者活动应被限制直至已经受。劝告患者不要驾驶或操作机械直至他们对吡仑帕奈(perampanel)得到充分经验调整是否不良地影响这些活动。


【特殊人群中使用】

妊娠

妊娠类别C

(1)在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。在动物研究中,在妊娠大鼠和兔在临床上相关剂量perampanel诱发发育毒性。妊娠期间只有如潜在效益胜过对胎儿潜在风险时才应使用吡仑帕奈(perampanel)。

(2)在器官形成期自始至终Perampanel的口服给药(1,3,or 10 mg/kg/day)至妊娠大鼠,在所有受试剂量导致内脏异常(小肠憩室)增加。在一项剂量范围研究在较高口服剂量(10,30,或60 mg/kg/day),在中和高受试剂量观察到胚胎致死性和减低胎儿体重。最低试验剂量(1 mg/kg/day)根据体表面积(mg/m2)相似于人剂量8 mg/day。

(3)器官形成期自始至终Perampanel的口服给药(1,3,或10 mg/kg/day)至妊娠兔,在中和高受试剂量观察到胚胎致死性;对兔中胚胎-胎儿发育毒性的无效应剂量(1 mg/kg/day)根据体表面积(mg/m2)是人剂量8 mg/day 约2倍。

(4)怀孕和哺乳自始至终口服给药Perampanel(1,3,或10 mg/kg/day)至大鼠在中和高受试剂量导致胎鼠和幼畜死亡和在最高受试剂量在雄性和雌性中延迟性成熟。在子代中未观察到神经行为或生殖功能测量效应。根据体表面积(mg/m2)对大鼠围产期发育毒性无效应剂量(1 mg/kg/day)相似于人剂量8 mg/day。

妊娠注册

提供关于子宫内暴露于吡仑帕奈(perampanel)效应的信息,医生被劝告建议服用吡仑帕奈(perampanel)妊娠患者纳入北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠注册。

哺乳母亲

吡仑帕奈(perampanel)和/或其代谢物被排泄至大鼠乳汁,和被检测浓度高于母体血浆。不知道药物是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁,当吡仑帕奈(perampanel)被给予哺乳妇女应谨慎对待。

儿童使用

通过三项随机化,双盲,安慰剂-对照,多中心研究包括12和16岁间的72例儿童患者暴露于perampanel确定FYCOMPA对部分性癫痫发作辅助治疗的t安全性和疗效。尚未确定在<12岁患儿中吡仑帕奈(perampanel)的安全性和有效性。

幼动物数据

Perampanel的口服给药(1,3,3/10/30 mg/kg/day;在产后天[PND]28和56天增至高剂量)至幼大鼠共12周在PND 7天开始导在中和高剂量致体重减轻,生长减慢,神经行为受损(水迷宫性能和听力惊跳习惯),在高剂量延缓性成熟。在所有剂量观察到CNS体征(鉴定活动性, 不协调,过度照料/抓),幼畜死亡,后肢张开减少,和后肢的握力下降。给药停止后对幼畜体重,幼畜生长后肢张开水迷宫性能受损和听力惊跳习惯效应持续。

在这项研究中没有确定对产后发育毒性的无效应剂量。

Perampanel的口服给药(1,5,5/10 mg/kg/day;在产后PND 56天高剂量增加)至幼犬共33周,在PND 42天开始,在所有受试剂量导致CNS体征(不协调,过度照料/舔/抓,空间定向障碍,和/或共济失调步态)。

老年人使用

吡仑帕奈(perampanel)的临床研究没有包括包括足够数量年龄65岁和以上患者以确定FYCOMPA在老年人群中的安全性和疗效。因为在老年人中给药点滴调整增加不良反应可能性,在年龄65岁和以上患者应缓慢地点滴调整剂量。

有肝受损患者

有严重肝受损患者中不建议使用吡仑帕奈(perampanel)和在患者有轻度或中度肝受损建议调整剂量。

有肾受损患者

在有轻度肾受损患者中不需要调整剂量。有中度肾受损患者使用吡仑帕奈(perampanel)应谨慎和可能考虑缓慢点滴调整剂量。严重肾受损患者或患者进行血液透析不建议使用。


【临床药理学】

作用机制

Perampanel是一种在突触后神经元上of the离子型α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)谷氨酸盐受体的非竞争性拮抗剂。谷氨酸盐是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质和被神经元过度兴奋引起的一些神经学疾病中有牵连。FYCOMPA在人中发挥其抗癫痫作用的精细机制尚未完全阐明。

药效动力学

(1)精神运动性能

在健康志愿者中研究评估吡仑帕奈(perampanel)对精神运动性能的影响,用一个标准组的评估包括模拟潜水[simulated driving],单次和多次每天给予吡仑帕奈(perampanel) 4 mg不损伤简单精神运动任务,驾驶性能或感觉运动协调[sensori-motor coordination]。单次和多次给药8 mg和12 mg以剂量相关方式损害精神运动性能。给予吡仑帕奈(perampanel)12 mg后损害处理汽车能力,但姿势稳定性未显著损害。停止吡仑帕奈(perampanel)给药后2周内性能测试恢复至基线。

(2)与酒精相互作用

在上述研究中(见精神运动性能),当健康志愿者接受酒精实现血浓度80-100mg/100mL,FYCOMPA单剂量4至12 mg后,和多次12 mg/day给药21天后恒定地损害简单精神运动性能。The effects of FYCOMPA对复杂工作例如驾驶能力与酒精损伤作用相加或超-相加。吡仑帕奈(perampanel)增强酒精对警戒和机敏作用。和增加愤怒,混乱,和抑郁水平。

(3)延长QT间期潜能

在一项健康受试者安慰剂-对照吡仑帕奈(perampanel)l对QT彻底研究,没有证据表明perampanel在剂量6或12 mg (即,对最大安慰剂调整基线-校正QTc是低于10 msec的95%可信区间上限)引起临床意义的QT间期延长。在本研究中观察到用12 mg剂量暴露没有覆盖有肝受损患者服用剂量超过6 mg/day期望的暴露。在最大推荐剂量(12 mg),perampanel不延长QTc间期至任何临床上相关程度。

药代动力学

健康受试者和有部分性癫痫发作患者Perampanel的药代动力学相似。Perampanel的半衰期约105小时,使约在2-3周达到稳态。单次给予0.2–12 mg的Perampanel后和每天1次多次给予1-12 mg后,AUC以剂量-正比例方式增加。

(1)吸收

口服给药后Perampanel被迅速和完全吸收与可忽略的首过代谢。在空腹条件下中位Tmax范围从0.5至2.5小时。食物不影响吸收的程度(AUC),但减慢吸收的速率。在进食条件下,perampanel的Cmax与空腹条件比较减低28-40%和Tmax延迟2-3小时。

(2)分布

来自体外 研究数据表明,在浓度范围20至2000 ng/mL,perampanel约95-96%结合至血浆蛋白,主要结合至白蛋白和α1-酸性糖蛋白。Perampanel的血液与血浆比值为0.55-0.59。

(3)代谢

Perampanel通过原发氧化和相继葡萄糖醛酸化被广泛地代谢。根据体外 研究用重组人CYPs和人肝微粒体的结果氧化代谢是通过CYP3A4和/或CYP3A5介导的。也可能涉及其他CYP 酶。

给予放射性标记 perampanel后,在全身循环中未变化perampanel占总放射性74-80%,而在血浆中检测到只有痕量个体perampanel代谢物。

(4)消除

放射性标记perampanel给予8例健康老年受试者后,在尿中回收22%给予放射性和在粪中48%。在尿和粪中,回收的放射性主要是氧化和结合代谢物的混合物组成。来自19项报道的1期研究合并数据的群体药代动力学分析perampanel的t1/2平均为105小时。健康受试者和患者的Perampanel表观清除率约为12 mL/min。

(5)特殊人群

肝受损

在12例有轻度和中度肝受损(分别Child-Pugh A和B)受试者与12例人口统计指标匹配的健康受试者比较,在单次1 mg剂量后评价Perampanel的药代动力学。与其健康对照比较有轻度肝受损受试者中总体(游离和蛋白结合)perampanel的暴露(AUC0-inf)是较大50%和有中度肝受损受试者中高于两倍(2.55-倍)。有轻度和中度肝受损受试者的游离perampanel的AUC0-inf分别为匹配健康对照的1.8-倍和3.3-倍。轻度受损受试者T1/2延长(306相比125小时)和中度受损(295相比139小时)。未曾在有严重肝受损受试者中研究Perampanel。

肾受损

在有肾受损患者中尚未进行专门研究评价Perampanel的药代动力学。用来自在安慰剂-对照临床试验有部分性癫痫发作和接受FYCOMPA直至12 mg/day患者的合并数据进行群体药代动力学分析。结果显示在有轻度肾受损患者(肌酐清除率50-80 mL/min)与有正常肾功能患者(肌酐清除率 > 80 mL/min)比较perampanel表观清除率减低27%,与AUC相应增加37%。考虑到正常和轻度受损患者间暴露的重大重叠,对有轻度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损患者和进行血液透析患者中进行Perampanel研究。

性别

在安慰剂-对照临床试验中有部分性癫痫发作接受FYCOMPA患者的群体药代动力学分析,在女性中perampanel表观清除率(0.605 L/hr)是低于男性(0.730 L/hr)17%。无需根据性别调整剂量。

儿童患者

尚未在<12岁患儿中研究FYCOMPA,在有部分性癫痫发作患者年龄范围从12至74岁接受FYCOMPA的安慰剂对照试验,在一项群体药代动力学分析,在青少年(0.787 L/hr)中perampanel的表观清除率是略微,但不显著,较高于成年。儿童患者高于12岁可相似于成年给药。

老年人

在安慰剂-对照试验,有部分性癫痫发作患者的群体药代动力学分析年龄范围从12至74岁接受FYCOMPA 未发现年龄对perampanel表观清除率的明显影响。

种族

在安慰剂对照试验中,有部分性癫痫发作患者的群体药代动力学分析包括576例高加索人,14例黑人,97例非-中国亚裔,和62例中国人接受FYCOMPA,未发现种族对perampanel表观清除率明显影响。无需剂量调整。


【药物相互作用研究】

体外药物相互作用的评估

(1)药物代谢酶

在人肝微粒体中,perampanel浓度30 μmol/L,大约在12 mg剂量稳态Cmax的10倍,对CYP2C8,CYP3A4,UGT1A9和UGT2B7有弱抑制作用。Perampanel在浓度30 μmol/L不抑制CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,UGT1A1,UGT1A4和UGT1A6。

在培养人肝细胞中,与阳性对照比较(包括苯巴比妥和利福平),发现perampanel弱诱导CYP2B6(30μmol/L)和CYP3A4/5(≥ 3μmol/L)。Perampanel还诱导UGT1A1(≥ 3μmol/L)和UGT1A4 (30μmol/L)。在浓度直至30 μmol/L时Perampanel不诱导CYP1A2。

(2)转运蛋白

体外研究显示perampanel不是以下的底物或显著抑制剂:有机阴离子转运多肽1B1和1B3;有机阴离子转运蛋白1,2,3,和4:有机阳离子转运蛋白1,2,和3;流出转运蛋白P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白。

体外药物相互作用的评估

与抗癫痫药物药物相互作用

同时抗癫痫药物对FYCOMPA的影响:

(1)卡马西平

作为一种CYP酶诱导剂,卡马西平增加perampanel清除率。给予卡马西平在300 mg BID健康受试者稳态时分别减低单次2 mg剂量perampanel的Cmax和AUC0-inf为26%和67%。Perampanel的t1/2从56.8小时被缩短至25小时。在临床研究检查部分性癫痫发作,一项群体药代动力学分析显示用卡马西平患者perampanel的AUC与不用酶-诱导抗癫痫药物患者AUC比较被减低67%。

(2)奥卡西平

在临床研究检查部分性癫痫发作,一项群体药代动力学分析显示用奥卡西平患者与不用酶-诱导抗癫痫药物患者比较perampanel的AUC减低一半。

(3)苯妥英

在临床研究检查部分性癫痫发作,一项群体药代动力学分析显示用苯妥英患者与不用酶-诱导抗癫痫药物患者比较perampanel AUC减低一半。

(4)苯巴比妥和普里米酮

在一项有部分性发作癫痫患者群体药代动力学分析,在临床试验(37例患者与苯巴比妥共同给药和9例患者与普里米酮共同给药)未发现对perampanel AUC显著影响。不能除外苯巴比妥和普里米酮对perampanel 浓度轻微影响。

(5)托吡酯[Topiramate]

在有部分性癫痫发作临床试验患者的群体药代动力学分析显示用托吡酯患者与不用酶-诱导抗癫痫药物患者比较perampanel AUC减低约20%。

(6)其他抗癫痫药物:

在临床试验有部分性癫痫发作患者的群体药代动力学分析显示氯巴占[clobazam],氯硝西泮[clonazepam],拉莫三嗪[lamotrigine],左乙拉西坦[levetiracetam],丙戊酸钠[valproate],和唑尼沙胺[zonisamide]对perampanel的清除率没有影响。

其他强CYP3A诱导剂(如,利福平,圣约翰草)也可能大大增加perampanel的清除率和减低perampanel血浆浓度。

吡仑帕奈(perampanel)对同时抗癫痫药物的影响:

根据在有部分性癫痫发作患者临床试验的一项群体药代动力学分析,FYCOMPA直至12 mg/day不显著影响氯硝西泮,左乙拉西坦, 苯巴比妥,苯妥英,托吡酯,或唑尼沙胺的清除率。FYCOMPA对卡马西平,氯巴占,拉莫三嗪,和拉莫三嗪的清除率有统计意义的影响,但在最高perampanel剂量评价(12 mg/day)时这些药物清除率中的增加各小于10%。

FYCOMPA共同给药导致奥卡西平清除率减低26%和增加其浓度。未测定奥卡西平的活性代谢物10-单羟基代谢物(MHD)浓度。

与其他药物-药物相互作用研究

其他药物对FYCOMPA的影响

(1)酮康唑[Ketoconazole]

健康受试者of 单次1-mg剂量perampanel与酮康唑剂量400 mg每天1次,一种强 CYP3A4抑制剂共同给药共8天延长perampanel t1/2为15%(67.8相比58.4小时)和增加AUC0-inf 为20%。

(2)口服避孕药

当单次6-mg剂量perampanel被给予健康女性受试者含炔雌醇 30 μg和左炔诺孕酮150 μg口服避孕药21-天疗程后,Perampanel Cmax和AUC0-72h 没有改变。

FYCOMPA对其他药物的影响

(1)咪达唑仑[Midazolam]

在健康受试者中Perampanel给予6 mg每天1次doses共20天分别减低咪达唑仑(一种 CYP3A4底物)的AUC0-inf和Cmax为13%和15%。

(2)口服避孕药

在健康女性受试者中Perampanel 4 mg每天1次与一种含炔雌醇 30 μg和左炔诺孕酮150 μg口服避孕药共同给药共21天不改变或炔雌醇或左炔诺孕酮的Cmax或AUC0-24h。在另一研究中,在健康女性中FYCOMPA 12 mg或8 mg每天1次给药后21-天给予单剂量口服避孕药。FYCOMPA在12 mg不改变炔雌醇的AUC0-24h但减低其Cmax为18%,和也减低左炔诺孕酮的Cmax和AUC0-24h分别为42%和40%。FYCOMPA 在8 mg对或炔雌醇或左炔诺孕酮的Cmax或AUC0-24h没有显著影响,对左炔诺孕酮AUC0-24h有小(9%)减低。

(3)左旋多巴Levodopa

健康受试者给予Perampanel 4 mg每天1次剂量共19天对左旋多巴的Cmax和AUC0-inf 无影响。


【非临床毒理学】

癌发生,突变发生,和生育能力

一、癌发生

Perampanel被口服给予小鼠(1,3,10,或30 mg/kg/day)和大鼠(雄性10,30,或100 mg/kg/day;雌性3,10,或30 mg/kg/day)直至共104周。在任何种属中均无药物-相关肿瘤的证据。在最高受试剂量血浆perampanel暴露(AUC)是低于人给予 8 mg/day时。

二、突变发生

在体外 Ames试验和小鼠淋巴瘤tk 试验,和在体内大鼠微核试验Perampanel是阴性。

三、生育能力

在雄性和雌性大鼠中交配前和自始至终以及雌性继续至怀孕第6天给予perampanel(口服剂量1,10,或30 mg/kg/day),对生育能力无明显作用。在所有剂量,但特别是在最高受试剂量观察到动情周期延长和/或不规则。在所有剂量血浆perampanel暴露(AUC)是低于人给予 8 mg/day时的暴露。


【临床研究】

在3项随机化, 双盲,安慰剂-对照,多中心试验(研究1,2,和3)在成年和青少年患者(年龄12岁和以上),在部分性癫痫发作,有或无继发全身化,与1至3种同时抗癫痫药物没有适当控制患者中研究FYCOMPA的疗效。所有试验有一个初始6-周基线阶段,为了随机化在这个期间患者被要求有有5次以上癫痫发作。基线阶段接着是19周治疗阶段包括6周点滴调整剂量期和一个13周维持期。在这些3试验中患者有癫痫平均时间约21年和基线癫痫发作中位频数范围从9.3至14.3次发作每28天。试验期间,85%以上患者正在服用2至3种同时使用抗癫痫药物有或无同时迷走神经刺激,和约50% 是用至少一种抗癫痫药物已知诱导CYP3A4,一种FYCOMPA代谢关键的酶(即卡马西平,奥卡西平,或苯妥英),导致显著减低FYCOMPA的血清浓度。

每项研究评价安慰剂和多次FYCOMPA剂量。所有3项试验在剂量点滴调整期时,用FYCOMPA患者接受一个初始2 mg每天1次剂量,随后剂量增加以每周每天2 mg增量至最后目标剂量。经受不能耐受 不良反应患者被允许其剂量减低至以前可耐受剂量。

研究1,2,和3中主要终点是治疗期时每28天癫痫发作频数当与基线期时比较的变化百分率。统计显著性的标准是p<0.05。表3显示这些研究的结果。在剂量每天4至12 mg时观察到癫痫发作率统计意义的减低。在4至8 mg时剂量反应明显;在剂量每天12 mg时频数的额外减低很小。

 

下表代表来自所有3项研究合并数据的分析,患者根据是或不同时使用抗癫痫药物诱导剂(卡马西平,奥卡西平,或苯妥英)分组。分析揭示在存在诱导剂重大减低效应。

图1显示跨越所有三项试验在维持治疗期超过基线有不同百分率减低患者的比例。癫痫发作频数增加患者被显示在左侧“更坏”柱中。在其余五类别患者的癫痫发作频数减低。从而,对安慰剂,4,8,和12 mg,癫痫发作频数有40至<60%减低的患者百分率分别为13.2%,17.4%,19.0%,和15.8%。

 

上图跨越所有三项试验维持期时表现出超过基线不同百分率减低的患者比例。

对安慰剂,4,8,和12 mg组癫痫发作频数有50%或以上大减低患者的百分率分别为19.3%,28.5%, 35.3%,35.0%.


【贮存】

(1)贮存在25°C (77°F);

(2)外出允许至15-30°C (59-86°F)。


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QQ2178368808

电话:0091-8860755388


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