万赛维

万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)是制药巨头罗氏(Roche)研发的在临床上一般用于预防高危实体器官移植患者的CMV 感染或治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)。


【生产企业】罗氏(Roche)印度制药

【规格】450mg×60片/盒

【通用名】盐酸缬更昔洛韦片

【商品名】Valcyte®

【中文商标】万赛维®

【英文名】Valganciclovir Hydrochloride Tablets

【化学名称】

(1)L-缬氨酸,-2[(2-氨-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯,单盐酸盐。

(2)9-[[2-羟-1-(羟甲基)羟乙基]甲基]鸟嘌呤核苷L-缬氨酸单酯,单盐酸盐。

【分子式】C12H22N6O5 · HCl

【分子量】390.83


【适应症】

(1)盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。

(2)盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV 感染。


【用法用量】

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【不良反应】

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【禁忌】

一、已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的患者不能应用盐酸缬更昔洛韦片。

二、由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛维和伐昔洛韦的化学结构相似,这些药物之间可能存在交叉过敏反应。

警告

(1)在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致精子生成缺乏和致癌作用。因此认为盐酸缬

(2)更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用,可能引起先天缺陷和癌症。

(3)盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时的或永久的抑制精子生成。

(4)盐酸缬更昔洛韦片 (或更昔洛韦)治疗的患者可观察到发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、 血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500/μL,血小板计数少于25,000/μL , 或血红蛋白低于 8 g/dl 的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗。

(5)不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童。


【注意事项】

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【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女用药

(1)由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦,还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中,更昔洛韦引起生育能力下降和致畸。

(2)建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性患者建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90 天采用屏障式避孕。

(3)还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片,除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。

(4)缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后婴儿的发育影响还没有研究过,但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起哺乳婴儿严重的不良反应。因此,在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候,应该决定是中断用药还是中断哺乳。

儿童用药

无此类患者的安全性和有效性资料。不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童,因为盐酸缬更昔洛韦片在此类患者中的药代动力学特点尚未建立。

老年用药

无此类患者的安全性和有效性资料。


【药物相互作用】

与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用

在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明,缬更昔洛韦与伐昔洛韦,地丹诺辛,奈非那韦,环孢菌素,奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。

盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦,因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。

与更昔洛韦相关的药物相互作用

更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1~2%,所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。

亚胺培南-西司他丁(泰能)

合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用,除非可能获得的益处远超过潜在的危险性。

丙磺舒

丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降(20%),使机体对药物暴露显著增加(40%)。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。

齐多夫定

当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时,齐多夫定的药时曲线下面积(AUC)稍有增加(17%),但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势,虽然无显著统计学意义。然而,由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血,有些患者可能不能耐受这两种药全量合用。

地丹诺辛

当合用更昔洛韦(无论是静脉还是口服)时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g 和6g 时,观察到地丹诺辛的药时曲线下面积(AUC)升高84~124%;同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5 和10mg/kg/天时,观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38~67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释,因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高,应密切监测患者地丹诺辛的毒性。

吗替麦考酚酯

基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯(MMF)和静脉应用更昔洛韦的研究结果,以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响,推测合用这两种药(有可能竞争肾小管分泌)会导致霉酚酸的葡糖酚酸(MPAG)浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测霉酚酸(MPA)的药代动力学没有大的改变,因此MMF 的剂量不需要调整。肾功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时,应观察更昔洛韦的推荐剂量,并密切监测患者。

扎西他滨

扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积 AUC0-8 增加13%,评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外,合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加,但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。

司他夫定

当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。

甲氧苄啶

甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低 16.3%,有统计学显著意义,并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义,因为AUC0-8 和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时,甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin 增加12%。然而这一变化未必有临床意义,无需调整剂量。

环孢霉素

通过比较环孢霉素的谷浓度,没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而,有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。

其他可能的药物相互作用

当更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物(如氨苯砜,戊烷脒,氟胞嘧啶,长春新碱,长春花碱,阿霉素,二性霉素B,核苷类似物和羟基脲)合用时,毒性可能会增加。因此,只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用。


【药物过量】

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【药理毒理】

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物),口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒(HCMV),单纯疱疹病毒-1 和单纯疱疹病毒-2(HSV-1,HSV-2),人疱疹病毒-6,7,8(HHV-6,7,8),EB 病毒,水痘-带状疱疹病毒(VZV)和乙型肝炎病毒。

在巨细胞病毒(CMV)感染的细胞中,更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦,再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦,然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后,观察到在HSV 或HCMV 感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18 小时和6~24 小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶,所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。

更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA 的合成:(a)竞争性抑制病毒DNA 聚合

酶,使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA 上,(b)三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA 上使

病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM(0.02ug/ml)到14μM(3.5ug/ml)。

药效学

临床上盐酸缬更昔洛韦片的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实(临床研究WV15376)。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗四周后CMV 病毒的检出率从研究入组是的46%(32/69)降低到7%(4/55)。

、CMV视网膜炎的临床疗效:

在感染 CMV 视网膜炎的爱滋病(AIDS)患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明,盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。

研究中,新诊断的CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。

在诱导治疗后,该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天900mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中,从随机到CMV 视网膜炎进展的平均时间(中位时间)分别为226(160)天和 219(125)天。

口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平,这在CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积(AUC)与CMV 视网膜炎进展的时间相关。

移植后 CMV病毒感染的预防

在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感(D+/R-)高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照

临床试验,患者在移植后的10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片(900mg 一天一次)或更昔洛韦(1000mg 一天三次),直到移植后100 天。研究疗效委员会判断的CMV 感染包括CMV综合征和组织浸润性感染,在移植后的6 月内CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组(n=239)为12.1%,在口服更昔洛韦组(n=125)为15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后(100 天后)发生的CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。在移植后的6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为29.7%,在口服更昔洛韦组(n=125)为36.0%。

延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后200 天的研究证实,对于高危肾脏移植患者在移植后前12 个月内预防CMV 感染,200 天的给药方案优于100 天的给药方案。

对326 例肾脏移植后CMV 易感(D+/R-)高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品

预防CMV 由移植后100 天延长至200 天的疗效和安全性。患者按照1:1 随机分组,一组接受本品(900mg,每天1 次)从移植10 天内直至移植后200 天的治疗,另一组接受本品(900mg,每天1 次)从移植10 天内直至移植后100 天的治疗以及随后的100 天安慰剂治疗。

患者在移植后前 12 个月内发生CMV 感染的比例,见下表:

盐酸缬更昔洛韦片

(1)CMV 感染是指具有CMV 综合征或组织浸润性感染。

(2) 确诊CMV 感染是指临床确诊的CMV 感染。

如果没有第52 周评估或者在此时间点之前没有确诊CMV感染,病人就被假定为CMV感染。

移植后12 个月的移植物存活率,在100 天给药方案为98.1%(160/163),200 天给药方案为98.2%(152/155)。移植后12 个月活检证实的急性排斥发生率,100 天给药方案为17.2%(28/163),200 天给药方案为11.0%(17/155)。

病毒耐药性

长时间使用盐酸缬更昔洛韦片后,更昔洛韦单磷酸化的病毒蛋白激酶基因(UL97)或病毒的DNA 聚合酶基因(UL54)可发生选择性的突变,从而使病毒对更昔洛韦发生耐药性。含有UL97 基因突变的病毒只对更昔洛韦耐药,而含有UL54 基因突变的病毒对其他类似作用机制的抗病毒药有交叉耐药性,反之亦然。

CMV视网膜炎的治疗

某一个临床研究中入组了 148例CMV视网膜炎的患者,通过分离出的多形核白细胞(PMNL)

进行CMV 的基因分型,结果显示在用盐酸缬更昔洛韦片治疗3,6,12 和18 个月后分别有2.2%,6.5%,12.8%和15.3%发生了UL97 变异。

移植后 CMV病毒感染的预防

收集移植后 100 天和移植后6 月内出现可疑CMV 感染时的PMNL 进行CMV 的基因分型来研究病毒耐药性。随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有198 例移植后100 天的样本进行检验,未发现更昔洛韦耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组103 例样本中有2 例更昔洛韦耐药突变(1.9%)。

随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有50 例可疑CMV 感染患者的样本进行检验,未发现耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组125 例患者中29 例可疑CMV 感染患者的样本中有2例耐药突变,耐药发生率为6.9%。

临床前安全性数据

缬更昔洛韦和更昔洛韦在小鼠淋巴瘤细胞中有致突变作用,在哺乳动物细胞中有致染色体畸变作用。这些结果与更昔洛韦对小鼠的致癌作用是一致的。缬更昔洛韦与更昔洛韦一样,也有潜在的致癌性。

由于缬更昔洛韦被迅速的大量的转化成更昔洛韦,目前还没有重复进行缬更昔洛韦生殖毒性的研究。对生殖毒性的警惕适用于这两个药物(见警告)。更昔洛韦影响动物生殖能力并对动物有致畸作用。

动物全身应用治疗剂量以下的更昔洛韦就会发生精子生成缺乏,基于这个研究结果,更昔洛韦(和缬更昔洛韦)也认为可能抑制人类精子的生成。

在体外的人胎盘模型研究表明,更昔洛韦可透过胎盘,简单扩散是主要的转运机制。转运过程在1~10mg/ml 浓度范围内不会饱和,可通过被动弥散。


【药代动力学】

缬更昔洛韦的药代动力学特点在 HIV 和CMV 血清阳性的患者、AIDS 并有CMV 视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。

服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。

吸收

缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物,能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的,24 小时曲线下面积(AUC24)和峰浓度(Cmax)分别仅为更昔洛韦的1%和3%。

口服盐酸缬更昔洛韦450~2625mg 的剂量与更昔洛韦AUC的比例关系只是在餐后情况下研

究的。当与食物同服900mg 推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦时,平均更昔洛韦AUC24 和Cmax 都增大了,分别约为30%和14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服。

分布

由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦,未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5~51μg/ml 以上时血浆蛋白结合率是1~2%,静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。

代谢

缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦;没有发现其他的代谢产物。口服单次1000mg 放射标记的更昔洛韦后,在粪便或尿中检测到的放射活性产物不超过1~2%。

清除

口服盐酸缬更昔洛韦片后,盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄,方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。

特殊人群的药代动力学

(1)肾功能不全患者

肾功能下降导致从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降,从而终末半衰期相应延长。因此,对肾功能不全的患者需要调整剂量。

(2)进行血液透析的患者

在接受血液透析的患者(肌酐清除率 CrCl< 10 ml/min),无法给出推荐剂量,这是因为这些患者的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg,因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于这些患者。

(3)肝功能不全患者

一个开放的 4 组交叉试验(n=28)研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植患者中的药代动力学。餐后口服单剂900mg 盐酸缬更昔洛韦片后,更昔洛韦的绝对生物利用度约60%,与从其他人群中获得的数值一致。更昔洛韦的AUC0-24h 与肝移植患者更昔洛韦5mg/kg 静脉给药相当。


【贮藏】

(1)本品应贮存于 30°C 以下。

(2)药品应存放于小孩接触不到处。


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电话:0091-8860755388


印度万赛维(盐酸缬更昔洛韦片,罗氏公司)
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